С появлением иммунотерапевтических схем в более ранних линиях лечения и потенциальным использованием новых агентов, таких как биспецифические антитела (включая биспецифические активаторы Т-клеток [BitEs]) и конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), онколог David R. Spigel, MD, с оптимизмом смотрит в будущее лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) как на распространенной, так и на ограниченной стадии.
«Мы добились успехов в иммунологической стратегии в лечении МРЛ, и это дает нам надежду, что у нас будут лучшие возможности для использования новых классов препаратов», — сказал Спигель, главный научный сотрудник Научно-исследовательского института Сары Кэннон в Нэшвилле, штат Теннесси, в интервью Targeted Therapies in Oncology. Последние разработки однозначно поставили иммунотерапию в качестве потенциального краеугольного камня в лечении МРЛ.
Ограниченная стадия МРЛ
В условиях ограниченной стадии консолидационная терапия дурвалумабом (Имфинзи) после лечения с сопутствующей химиотерапией на основе платины и лучевой терапией улучшала выживаемость и, как было показано, имела благоприятный профиль безопасности, согласно результатам исследования фазы 3 ADRIATIC (NCT03703297).
После химиолучевой терапии на основе платины пациенты были случайным образом распределены на группы, получающие дурвалумаб (1500 мг) и плацебо, дурвалумаб (1500 мг) плюс тремелимумаб (75 мг) или плацебо и плацебо каждые 4 недели в течение 4 циклов. Затем следовал дурвалумаб (дурвалумаб с группами тремелимумаба или без них) или плацебо каждые 4 недели в течение максимум 24 месяцев или до прогрессирования, определенного исследователем, или непереносимой токсичности. Первые 600 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1; последующие пациенты случайным образом распределялись в соотношении 1:1 на дурвалумаб или плацебо.
«Обоснование для оценки дурвалумаба было вызвано его использованием при распространенной стадии заболевания IV стадии», — сказал Спигель. «Другим фактором, который учитывался в этом обосновании, является то, что дурвалумаб стал стандартом при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого, который похож на ограниченную стадию МРЛ».
Во время ежегодного собрания Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2024 года в Чикаго, штат Иллинойс, Спигель и др. сообщили о промежуточном анализе группы дурвалумаба против плацебо, что после медианного наблюдения в 37,2 месяца (диапазон 0,1–60,9) медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших дурвалумаб (n = 264), составила 55,9 месяца (95% ДИ, 37,3 — не поддается оценке) по сравнению с 33 месяцами (95% ДИ, 25,5–39,9) у пациентов, получавших плацебо (n = 266). Это привело к снижению риска смерти на 27% (HR, 0,73; 95% ДИ, 0,57–0,93; P = .0104).
Кроме того, после медианного наблюдения в течение 27,6 месяцев (диапазон: 0–55,8) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 16,6 месяцев (95% ДИ: 10,2–28,2) при применении дурвалумаба по сравнению с 9,2 месяцами (95% ДИ: 7,4–12,9) при применении плацебо, что соответствует снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 24% (HR: 0,76; 95% ДИ: 0,61–0,95; P = 0,0161).
Результаты демонстрируют пользу переноса иммунотерапии на более ранние стадии МРЛ. «Это серьезное изменение в лечении и прорыв в лечении МРЛ на ограниченной стадии за последние 3 десятилетия», — сказал Спигель. — «Дурвалумаб в качестве консолидирующего лечения после одновременной химиолучевой терапии продемонстрировал статистически значимое и клинически значимое улучшение как ОВ, так и ВБП по сравнению с плацебо у пациентов с ограниченной стадией МРЛ».
«Исследование ADRIATIC изменило стандарт лечения и теперь включает последующую иммунотерапию дурвалумабом после завершения сопутствующей химиолучевой терапии, когда стадийное сканирование показало, что у пациента была прогрессия», — сказала Алисса Дж. Купер, MD, во время интервью с Targeted Therapies in Oncology. — «Преимущество наблюдалось независимо от того, какую химиотерапию получали пациенты для сопутствующей химиолучевой терапии». Купер — торакальный онколог в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк, и не принимала участия в исследовании.
По словам Купер, важным результатом исследования стали пневмониты и радиационные пневмониты среди пациентов. «Исследование ADRIATIC продемонстрировало, что не было существенного количества дополнительной токсичности в дополнение к тому, что пациенты уже испытали от сопутствующей химиолучевой терапии», — сказала Купер. — «В частности, облучение может вызвать пневмонит, но исследователи сообщили, что добавление дурвалумаба не привело к существенному увеличению частоты пневмонита по сравнению с плацебо».
По словам исследователей, Дурвалумаб хорошо переносился, а побочные эффекты соответствовали известным профилям безопасности, новых сигналов не наблюдалось. Результаты ADRIATIC поднимают дополнительные вопросы об оптимальной продолжительности иммунотерапии в отношении ранней стадии, локально-распространенной или метастатической. «Нам еще многое предстоит узнать о том, сколько иммунотерапии необходимо для того, чтобы опухоли дали ответ и дали устойчивый ответ», — сказала Купер.
Кроме того, ADRIATIC сообщило, что пациенты получили в среднем 9 циклов дурвалумаба, что привело к значительной величине пользы. «Можем ли мы увидеть больше пользы, если пациенты получат больше циклов?» — спросила Купер. — «Если мы будем наблюдать этих пациентов дольше, можем ли мы рекомендовать либо деэскалацию терапии, рекомендованное меньшее количество циклов, либо эскалацию терапии с рекомендованным большим количеством циклов? У нас просто пока нет данных об этом».
Одобрение FDA для тарлатамаба
Тарлатамаб-dlle (Imdelltra), препарат BiTE, нацеленный на дельта-подобный лиганд 3 и CD3, получил ускоренное одобрение FDA 16 мая 2024 г. Препарат показан пациентам с МРЛ, у которых болезнь прогрессировала во время или после химиотерапии на основе платины. Это первый BiTE, одобренный для крупной солидной опухоли, и первый терапевтический вариант для лечения рапространенной стадии МРЛ Результаты исследования DeLLphi-301 фазы 2 (NCT05060016) послужили основой для одобрения. Благодаря 3 недавним клиническим и нормативным разработкам использование иммунотерапии при лечении пациентов с мелкоклеточным раком легкого было установлено в качестве стандарта лечения при распространенной и ограниченной стадии заболевания.
В ходе трехчастного открытого международного исследования оценивались противоопухолевые эффекты, безопасность, профиль побочных эффектов и фармакокинетика препарата у пациентов, ранее получавших 2 или более линий терапии. Первичной конечной точкой был подтвержденный объективный ответ, а вторичными конечными точками были продолжительность объективного ответа, контроль заболевания, продолжительность контроля заболевания, ВБП и общая выживаемость.
Были также исследовательские конечные точки, в том числе уровни цитокинов, экспрессия DLL3 в опухолевой ткани, биомаркеры, связанные с иммунитетом, и результаты, сообщаемые пациентами.
Часть 1 (n = 180) представляла собой оценку сравнения доз, в которой пациенты получали 10 мг тарлатамаба (n = 88) или 100 мг тарлатамаба (n = 88). Независимый комитет по выбору дозы рассмотрел данные и рекомендовал целевую дозу для пациентов в частях 2 (n = 12) и 3 (n = 34). По состоянию на конец сбора данных 27 июня 2023 года медианная продолжительность лечения составляла 5,1 месяца (диапазон 0,0–15,2) в группе 10 мг и 3,7 месяца (диапазон 0–15,2) в группе 100 мг. Исследователи сообщили, что медиана периода наблюдения составила 10,6 месяцев (95% ДИ, 9,2–11,3) в группе, принимавшей 10 мг, и 10,3 месяца (95% ДИ, 9,2–11,5) в группе, принимавшей 100 мг.
Процент пациентов с объективным ответом, оцененный слепым независимым центральным обзором, составил 40% (97,5% ДИ, 29%-52%) в группе 10 мг и 32% (97,5% ДИ, 21%-44%) в группе 100 мг (ТАБЛИЦА 2). Кроме того, медиана ВБП составила 4,9 месяца (95% ДИ, 2,9-6,7) в группе 10 мг и 3,9 месяца (95% ДИ, 2,6-4,4) в группе 100 мг.
«У пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение, уровень ответа составил 40%», — сказала Купер. — «Но что было еще важнее, так это то, что некоторые пациенты достигли длительного ответа, который продолжался в течение 12 месяцев». МРЛ обычно легко реагирует на терапию, но затем имеет тенденцию к рецидиву или быстрому прогрессированию во время этой терапии или вскоре после нее, сказала Купер.
По словам исследователей, анализ результатов, полученных от пациентов, выявил тенденцию к улучшению общего состояния здоровья по сравнению с исходным уровнем в группах, принимавших 10 мг и 100 мг.
Улучшение состояния при болях в груди, одышке и стабилизация кашля наблюдались в обеих группах, а анализ времени до ухудшения у пациентов, проходивших лечение более 2 месяцев, не выявил дальнейшего клинического ухудшения общего состояния здоровья, боли в груди, одышки и кашля.
Пациентам с МРЛ не хватает одобренных методов лечения в третьей линии и далее. Результаты исследования DeLLphi-301 важны по сравнению с вариантами стандартного лечения второй линии, такими как топотекан, который показал объективные ответы у 17% и 24% пациентов, медианную продолжительность ответа 3,6 месяца и 4,2 месяца и медианную общую выживаемость 6,3 месяца и 7,8 месяца в предыдущих исследованиях.
Распространенная стадия заболевания
Иммунотерапия была оценена при распространенной стадии МРЛ с опорными испытаниями, оценивающими либо атезолизумаб (Тецентрик), либо дурвалумаб при добавлении к терапии на основе платины. В 2019 году FDA одобрило атезолизумаб для первой линии лечения взрослых с распространенным МРЛ на основе результатов исследования IMpower133 (NCT02763579).
В исследовании IMpower133 пациентам случайным образом назначали карбоплатин и этопозид с атезолизумабом (n = 201) или плацебо (n = 202) в течение четырех 21-дневных циклов, за которыми следовала поддерживающая фаза, в течение которой они получали либо атезолизумаб, либо плацебо (в соответствии с предыдущим случайным распределением) до тех пор, пока у них не возникали неприемлемые токсические эффекты, прогрессирование заболевания или отсутствие дополнительной клинической пользы.
Первичными конечными точками были ОВ и ВБП в популяции пациентов, которым было назначено лечение, а оценки опухоли проводились при скрининге, каждые 6 недель в течение первых 48 недель и каждые 9 недель после этого до прогрессирования заболевания. При медианном наблюдении в 13,9 месяцев медиана ОВ составила 12,3 месяца в группе атезолизумаба и 10,3 месяца в группе плацебо (HR, 0,70; 95% ДИ, 0,54-0,91; P = .007). Стратифицированный HR для смерти для ОВ составил 0,70 (95% ДИ, 0,54-0,91; P = .007), сообщили исследователи.
Подобно медиане ОВ, медиана ВБП была в пользу группы лечения, 5,2 месяца против 4,3 месяцев соответственно (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,96; P = .02). Для ВБП стратифицированный HR для прогрессирования заболевания или смерти составил 0,77 (95% CI, 0,62-0,96; P = .02).
Нежелательные явления, вызванные любым компонентом схемы исследования, наблюдались у 94,9% пациентов в группе атезолизумаба по сравнению с 92,3% в контрольной группе.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени были нейтропения, анемия и снижение количества нейтрофилов.
Дурвалумаб получил одобрение FDA 27 марта 2020 года в сочетании с этопозидом и карбоплатином или цисплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным МРЛ.
CASPIAN Trial
Одобрение было основано на результатах исследования CASPIAN (NCT03043872). Пациенты в CASPIAN были случайным образом распределены на группы, получающие дурвалумаб и этопозид, дурвалумаб и тремелимумаб плюс этопозид или монотерапию этопозидом. В частности, пациенты с распространенным МРЛ, не получавшие лечения, получали 4 цикла дурвалумаба плюс цисплатин или карбоплатин каждые 3 недели с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом каждые 4 недели до прогрессирования или до 6 циклов цисплатина или карбоплатина каждые 3 недели. Первичной конечной точкой была общая выживаемость в популяции, начавшей лечение.
Дурвалумаб в сочетании с платиной этопозидом был связан со значительным улучшением общей выживаемости с HR 0,73 (95% ДИ, 0,59–0,91; P = 0,0047).
Медиана общей выживаемости составила 13 месяцев (95% ДИ, 11,5–14,8) в группе дурвалумаба и платины-этопозида по сравнению с 10,3 месяцами (95% ДИ, 9,3–11,2) в группе платины-этопозида, при этом 34% (95% ДИ, 26,9%–41,0%) против 25% (95% ДИ, 18,4%–31,6%) пациентов были живы через 18 месяцев.
Оценка ВБП исследователем показала HR 0,78 (95% ДИ, 0,65–0,94) со средней ВБП 5,1 месяца (95% ДИ, 4,7–6,2) в группе дурвалумаба плюс химиотерапия и 5,4 месяца (95% ДИ, 4,8–6,2) в группе только химиотерапии.
Подтвержденный объективный уровень ответа, оцененный исследователем, составил 68% (95% ДИ, 62%-73%) в группе дурвалумаба плюс химиотерапия и 58% (95% ДИ, 52%-63%) в группе только химиотерапии.
Новые методы лечения
Препарат ABBV-706, представляющий собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), вызвал определенный интерес у врачей.
На ежегодном собрании ASCO 2024 года были представлены результаты исследования фазы 1 с эскалацией дозы (NCT05599984).
Испытание оценивало ABBV-706 в качестве монотерапии или в сочетании с будигалимабом, ингибитором PD-1; карбоплатином; или цисплатином. Первичными конечными точками были безопасность, фармакокинетика и предварительная эффективность.
Исследователи обследовали 49 пациентов с солидными опухолями (МРЛ n = 22; опухоли центральной нервной системы n = 5; нейроэндокринные опухоли n = 22). Препарат вводился в дозе от 1,3 до 3,5 мг/кг каждые 3 недели в 21-дневных циклах.
Исследователи сообщили о подтвержденном объективном ответе в 21% с 7 частичными ответами: 40% (6 из 15) для пациентов с МРЛ и 6% (1 из 18) для пациентов с нейроэндокринными опухолями. Общий ответ без подтверждения составил 45%, а показатель клинической пользы составил 97%.
Что касается безопасности, исследователи сообщили, что цитопения зависела от дозы, при этом у 1 пациента была зарегистрирована фебрильная нейтропения при дозе 2,5 мг/кг, а также желудочно-кишечная токсичность 1 или 2 степени. Исследователи пришли к выводу, что препарат продемонстрировал управляемый профиль безопасности. Дальнейшая оценка продолжается.
Другой ADC, GSK5764227 (GSK227; HS-20093), получил статус «прорывного» от FDA для лечения пациентов с распространенным МРЛ. Данные, представленные на ежегодном собрании ASCO в этом году, показали, что уменьшение опухоли произошло у 96,2% пациентов ( 50 из 52) с оцениваемыми целевыми поражениями. Кроме того, уменьшение опухоли на 50% или более или глубокие ответы произошли у 44,2% пациентов. Медиана ОВ не была достигнута, и ответы были зарегистрированы независимо от экспрессии B7-H3. Исследователи сообщили, что планируется исследование фазы 3, сравнивающее эффективность и безопасность GSK227 со стандартной терапией при рецидиве МРЛ.
Ссылка на статью: https://www.targetedonc.com/view/immunotherapy-instills-renewed-promise-in-sclc
