p27Kip1 является ключевым контролером клеточного цикла, регулирующим время активации/инактивации циклин-зависимой киназы (CDK) и, следовательно, пролиферацию клеток. Структурно белок в значительной степени развернут, что значительно увеличивает его пластичность и интеракторы, а также увеличивает количество регулируемых клеточных процессов. p27Kip1, как и другие внутренне неструктурированные белки, посттрансляционно модифицируется по нескольким остаткам. Эти модификации влияют на его клеточную локализацию и адресуют p27Kip1 для определенных взаимодействий/функций. Было показано, что несколько мутаций зародышевой линии или соматических CDKN1B (ген, кодирующий p27Kip1) связаны с множественной эндокринной неоплазией типа 4 (МЭН4), волосатоклеточным лейкозом, нейроэндокринными опухолями тонкого кишечника, а также раком молочной железы и простаты. Здесь мы проанализировали эффект четырех миссенс- и нонсенс-мутаций CDKN1B, обнаруженных у пациентов, страдающих МЭН4 или раком, а именно, c.349C>T, p.P117S; c.397C>A, p.P133T; c.487C>T, p.Q163*; и c.511G>T, p.E171*. Трансфицируя линии клеток рака молочной железы, мы наблюдали повышенный рост и подвижность клеток для всех исследованных мутантов по сравнению с трансфицированными клетками дикого типа p27Kip1. Кроме того, мы обнаружили, что мутантные формы демонстрировали измененное фосфорилирование ключевых остатков и различные механизмы локализации или деградации по сравнению с белком дикого типа, и предположили возможную область как решающую для лизосомозависимой деградации белка. Наконец, потеря способности p27Kip1 блокировать пролиферацию клеток частично объясняется различной эффективностью связывания, которую мутантные формы p27Kip1 демонстрировали с комплексами циклин/циклинзависимая киназа (или белками, косвенно участвующими в этом связывании) по сравнению с диким типом.
Ссылка на статью:
