Обзор Hazim et al в этом журнале описывает текущие и запланированные крупные клинические испытания при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) на распространенной стадии и мелкоклеточном раке легкого на ограниченной стадии. Текущие экспериментальные схемы лечения включают комбинации цитотоксической химиотерапии, антител иммунных контрольных точек и терапевтических средств, направленных на молекулы, экспрессируемые преимущественно в мелкоклеточном раке легкого по сравнению с эпителиальными клетками и нормальными типами нейроэндокринных клеток взрослых. Разработка новых методов лечения мелкоклеточного рака легкого зависит от фундаментальных научных открытий, касающихся измененных молекулярных путей в МРЛ, механизмов иммунной резистентности в МРЛ и молекул, которые преимущественно экспрессируются в МРЛ по сравнению с другими тканями.
Химиотерапия, используемая в течение десятилетий, была высокоэффективна для начальной циторедукции, улучшения симптомов и продления краткосрочной выживаемости. Однако МРЛ быстро развивает резистентность к химиотерапии, а химиотерапия первой линии редко обеспечивает долгосрочную выживаемость. Цитотоксические химиотерапевтические агенты второй линии, такие как топотекан и лурбинектедин (Зепзелка), могут обеспечить некоторую значимую клиническую пользу для подгруппы пациентов, но нечасто обеспечивают долгосрочный контроль заболевания и связаны с побочными эффектами, отрицательно влияющими на качество жизни. Стратегии лечения для улучшения результатов терапии МРЛ в первой линии часто включают химиотерапию для быстрой циторедукции опухоли, проводимую одновременно или последовательно с новыми терапевтическими средствами, как отмечено во многих текущих клинических испытаниях, обсуждаемых авторами Хазимом, Левентакосом и Эрнани.
Некоторые из генетических признаков, определяющих МРЛ, включают инактивацию генов-супрессоров опухолей TP53 и RB1, которые являются регуляторами транскрипции, почти повсеместно неактивными при МРЛ. Помимо этих двух генетических изменений, расширенное молекулярное профилирование привело к классификации МРЛ на подтипы на основе дифференциальной экспрессии факторов транскрипции ASCL1, NEUROD1, POU2F3 и YAP1. Четыре подтипа классификации МРЛ: МРЛ-A (нейроэндокринный-высокий, повышенная экспрессия ASCL1), МРЛ-N (нейроэндокринный-низкий, регулируется NEUROD1), МРЛ-P (нейроэндокринный-низкий, регулируется POUF23) и МРЛ-I (воспаленный подтип, низкая экспрессия вышеупомянутых факторов транскрипции). Каждый из этих подтипов имеет уникальные особенности, которые могут предоставить дополнительную прогностическую и терапевтическую информацию. Например, ретроспективный анализ показал, что опухоли МРЛ-I демонстрируют наибольшую пользу от блокады иммунных контрольных точек, а опухоли МРЛ-N и МРЛ-P связаны с повышенной экспрессией MYC, что само по себе имеет потенциальные терапевтические последствия.
В отличие от немелкоклеточного рака легкого, МРЛ не имеет действенных геномных изменений, таких как EGFR, ALK, ROS и других, с соответствующими таргетными терапевтическими средствами. Однако существуют потенциальные целевые вмешательства, основанные на клеточных путях, обычно активируемых при МРЛ. Например, активация пути MET связана с химиорезистентностью при МРЛ и имеет распространенность до 12,5%. В клинических испытаниях изучалась роль малых молекулярных ингибиторов MET отдельно, в сочетании с химиотерапией и в сочетании с иммунотерапией. Кроме того, Schlafen 11 (SLFN11) — это белок, который играет роль в реакции на повреждение ДНК. Было показано, что экспрессия SLFN11 при МРЛ является прогностическим биомаркером для использования ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Ранние исследования показали потенциальные преимущества в плане выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при использовании ингибиторов PARP в сочетании с поддерживающей иммунотерапией в случаях МРЛ с положительным статусом SLFN11.
Включение ингибирования контрольной точки PD-1 в парадигмы лечения первой линии для МРЛ стало стандартом лечения с продемонстрированными преимуществами ОВ и знаковой выживаемости по сравнению с одной лишь химиотерапией. В исследовании ADRIATIC для МРЛ на локальной стадии поддерживающая терапия дурвалумабом после одновременной химиолучевой терапии привела к улучшению медианы ОВ и долгосрочной выживаемости по сравнению с одной лишь химиолучевой терапией. В условиях МРЛ на распространенной стадии иммунотерапия в сочетании с химиотерапией привела к улучшению медианы ОВ и знаковой выживаемости как с дурвалумабом (CASPIAN), так и с атезолизумабом (IMpower133). Однако степень клинической пользы от ингибирования контрольной точки PD-1 не соответствует пользе при других типах опухолей со схожими характеристиками, как у МРЛ, включая историю курения, высокую мутационную нагрузку опухоли и низкую дифференцировку. Несмотря на эти характеристики, обычно связанные с ответом на ингибирование контрольной точки, только небольшая подгруппа пациентов с МРЛ имеет устойчивый ответ на терапию анти-PD-(L)1. Предложенные механизмы устойчивости к блокаде иммунных контрольных точек при МРЛ включают в себя снижение уровня молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, слабую инфильтрацию опухоли Т-клетками, сигнатуры интерферона и другие факторы, модулирующие активность иммунной системы. Активация интерферона-γ была связана с клиническим ответом на блокаду иммунных контрольных точек. Поскольку было показано, что интерферон-γ постоянно выше в подтипе МРЛ-I, который демонстрирует улучшенные ответы на блокаду иммунных контрольных точек, считается, что интерферон-γ может играть решающую роль в определении ответа на иммунотерапию при МРЛ. Учитывая продемонстрированную пользу при сочетании ингибирования контрольных точек с химиотерапией, также предпринимались попытки включить дополнительные методы лечения с терапией анти-PD-(L)1. SKYSCRAPER-02 было исследованием фазы III, изучающим добавление тираголумаба, антитела против TIGIT, к карбоплатину, этопозиду и атезолизумабу при нелеченном МРЛ на распространенной стадии. Хотя эта комбинация методов лечения переносилась достаточно хорошо, не было никаких существенных преимуществ в ОВ или ВБП по сравнению с плацебо. Как отметили Хазим, Левентакос и Эрнани, изучение различных методов лечения иммунных контрольных точек остается основной областью интереса при МРЛ.
МРЛ часто экспрессирует молекулы, которые не присутствуют в нормальных взрослых нейроэндокринных тканях или других типах тканей. Некоторые из этих опухолеассоциированных молекул включают дельта-подобный лиганд 3 (DLL3), B7H3, SEZ6 и фукозил-GM1, которые являются потенциальными мишенями для будущих методов лечения. DLL3 является ингибиторным лигандом Notch, экспрессируемым в 85% МРЛ с минимальной экспрессией в нормальной ткани. Тарлатамаб, биспецифический активатор Т-клеток, нацеленный на DLL3 и CD3, показал объективные показатели ответа 40% с впечатляющими длительными ответами и многообещающими результатами выживания у пациентов с ранее леченным МРЛ в DeLLphi-301. Тарлатамаб также изучается в качестве поддерживающей терапии при МРЛ на распространенной стадии и других условиях. Кроме того, в настоящее время ведутся исследования по нацеливанию на DLL3 с помощью конъюгатов антитело-лекарство (ADC), химерных антигенных рецепторов Т-клеток (CAR T) и радиотерапии. Дополнительные новые терапевтические исследования сосредоточены на нацеливании опухолеассоциированных молекул в опухолях МРЛ для использования ADC в качестве терапевтического подхода. Гомолог B7 3 (B7H3), также известный как CD276, представляет собой белок, сверхэкспрессируемый в МРЛ, который играет роль в активации Т-клеток и онкогенных функциях, таких как миграция, метастазирование и метаболизм. Многие ADC, включая ифинатамаб дерукстекан, находятся в стадии продолжающихся исследований в ходе различных испытаний на предварительно пролеченном МРЛ, при этом некоторые ранние данные демонстрируют высокие показатели ответа. Гомолог белка 6, связанного с припадками (SEZ6), представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый в нейроэндокринных новообразованиях и опухолях ЦНС. Ранние фазы испытаний и доклинические данные показали потенциальную активность ADC, нацеленных на SEZ6. Фукозил-моносиалоганглиозид-1 (фукозил-GM1) — это моносиалоганглиозид с высокой экспрессией в МРЛ и ограниченной экспрессией на здоровых тканях. Atigotatug — это полностью гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с фукозилом-GM1. Atigotatug в сочетании с ниволумабом имел устойчивый объективный показатель ответа приблизительно 38% при рецидивирующем/рефрактерном МРЛ. Рандомизированное исследование фазы II, изучающее химиотерапию и ниволумаб с или без атиготатуга при МРЛ на распространенной стадии, имело многообещающую общую выживаемость, и эта комбинация будет изучаться в исследовании фазы III.
В заключение следует отметить, что, несмотря на многолетний ограниченный прогресс в лечении пациентов с МРЛ, недавние достижения в области включения ингибирования иммунных контрольных точек изменили ландшафт лечения как МРЛ на локальной стадии, так и МРЛ на распространенной стадии. Только меньшинство МРЛ устойчиво реагирует на иммунотерапию контрольных точек PD-1, и необходимы новые терапевтические возможности. Несмотря на различные идентифицированные подтипы МРЛ, текущая стандартная терапия не корректируется на основе подтипа или профилей генетической экспрессии. Ингибирование PARP и терапия, нацеленная на MET, могут играть более важную роль в будущем. Кроме того, ведется работа по объединению дополнительных методов лечения с терапией анти-PD-(L)1 для повышения скорости и глубины ответа. Поскольку лечение МРЛ продолжает продвигаться вперед, некоторые из наиболее многообещающих новых терапевтических средств нацелены на молекулы, ассоциированные с опухолью, которые преимущественно экспрессируются на МРЛ, включая DLL3, B7H3, SEZ6 и фукозил-GM1. Дифференциальная экспрессия этих молекул на нейроэндокринных раковых клетках по сравнению с нормальными нервными тканями взрослых и другими типами тканей имеет потенциал для благоприятного терапевтического индекса для таргетной терапии против молекул, ассоциированных с МРЛ. Результаты для пациентов с МРЛ улучшатся за счет идентификации новых молекулярных мишеней и разработки моноклональных антител, BiTE, ADC, CAR T и/или радиофармпрепаратов против молекул, преимущественно экспрессируемых в МРЛ.
Ссылка на статью:
