Гипоксия создает стрессовую среду для клеток, запуская адаптивные изменения в факторах транскрипции, называемых факторами, индуцируемыми гипоксией (HIF), которые помогают удовлетворять метаболические и ангиогенные потребности клеток. HIF-2 является одним из таких факторов, который участвует в прогрессировании различных видов рака, особенно тех, которые связаны с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL). Фактор HIF-2 имеет нестабильный компонент альфа и стабильный компонент бета. HIF-2α обнаруживает гипоксию и димеризуется с HIF-бета (ядерный транслокатор арилуглеводородных рецепторов [ARNT]) через сигнальные домены, опосредованные per-ARNT-sim (PAS). Эти доменные участки распознаются как мишени для ингибиторов HIF-2. Ингибиторы HIF-2 блокируют эту гетеродимеризацию и предотвращают экспрессию целевых генов, которые являются онкогенными, включая VEGF, PDGF, CAIX и Oct4. Заболевание VHL, вызванное дефицитом продукта гена VHL, приводит к снижению деградации HIF-2α, что приводит к повышенной активации этих факторов транскрипции. Опухоли, вызванные дефицитом продукта гена VHL, являются естественными кандидатами для терапии ингибиторами HIF-2. Эти ингибиторы стали многообещающим классом таргетной терапии почечно-клеточного рака (ПКР), особенно в случаях, резистентных к традиционным методам лечения. В этом обзоре мы исследуем роль гипоксии и факторов транскрипции HIF в формировании и прогрессировании опухоли, подчеркивая роль и развитие ингибиторов пути HIF-2 как потенциальных методов лечения рака. Мы обсуждаем основные ключевые ингибиторы, уделяя особое внимание белзутифану, и рассматриваем различные исследования, изучающие его эффективность как в монотерапии, так и в комбинированной терапии ПКР. Кроме того, мы исследуем его развитие при феохромоцитоме, гемангиобластоме и нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Мы также освещаем новые ингибиторы HIF-2α, которые в настоящее время проходят клинические испытания, а именно casdatifan, NKT-2152 и DFF332. Наконец, мы рассмотрим основные токсические эффекты и методы лечения этими ингибиторами.
Ссылка на статью:
