Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) – агрессивное злокачественное заболевание, часто сопровождающееся метастатическим поражением, в том числе метастазами в головной мозг. Пациенты часто первоначально реагируют на химиотерапию на основе платины, но гематоэнцефалический барьер ограничивает эффективное проникновение химиотерапии в головной мозг. Таким образом, головной мозг может служить убежищем для циркулирующих опухолевых клеток, которые могут размножаться в центральной нервной системе. В целях борьбы с этим изучалось профилактическое краниальное облучение (ПКО), при котором весь мозг подвергается радиотерапии при отсутствии рентгенологически определяемого заболевания. Профилактическое краниальное облучение (ПКО) оказалось эффективным у пациентов с МРЛ. К сожалению, облучение всего мозга (ОВГМ) может привести к стойкой нейрокогнитивной токсичности, такой как нарушения кратковременной памяти и снижение исполнительных функций, что делает желательными альтернативные варианты лечения. Исторически этот риск был соотнесён с риском неврологической смерти от метастазов в головной мозг, и ранние испытания показали преимущество ПКО в общей выживаемости, что привело к его широкому применению. Благодаря широкой доступности магнитно-резонансной томографии (МРТ) тщательное наблюдение стало предпочтительным вариантом лечения пациентов с распространенной стадией МРЛ после того, как рандомизированное контролируемое исследование не показало преимуществ в плане выживаемости по сравнению с профилактическим ОВГМ у пациентов, проходящих МРТ головного мозга каждые 3 месяца.
Для ограничения нейрокогнитивной токсичности лучевой терапии, направленной на метастазы в головной мозг, были изучены как фармакологические, так и обычные стратегии избегания воздействия на головной мозг. Мемантин, агонист N-метил-d-аспартата, часто используемый для лечения болезни Альцгеймера, изучался в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, проходящих ОВГМ по поводу метастазов в головной мозг. Примерно у 70% этих пациентов был первичный рак легких. Пациенты, получавшие мемантин, демонстрировали превосходные исполнительные функции, скорость обработки информации и отсроченное распознавание после ОВГМ. Соответственно, мемантин был включен в многочисленные проспективные исследования, где требуется ОВГМ (например, краниоспинальное облучение), и в нашем учреждении он стандартно предлагается всем пациентам, проходящим ОВГМ.
Точный механизм нейротоксичности от лучевой терапии всего мозга в целом плохо изучен, но есть некоторые доказательства того, что это может быть связано с радиационно-индуцированным повреждением пролиферирующих нейрональных клеток-предшественников в субгранулярной зоне гиппокампа. Технологические достижения в области МРТ и методов доставки модулированной лучевой терапии позволили точно разграничить и обойти гиппокамп у пациентов, получающих ОВГМ. Избегание гиппокампа изучалось в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с МРЛ, перенесших ПКО, в попытке смягчить нейрокогнитивную токсичность. В этом исследовании с участием 150 пациентов, получавших 25 Гр в 10 фракциях, показатели отсроченного свободного воспоминания были выше у пациентов, получавших ОВГМ с избеганием гиппокампа, и не было никакой разницы в общей выживаемости или отсутствии метастазов в головном мозге.
Фокальная стереотаксическая радиохирургия является максимально эффективной стратегией избегания поражения головного мозга, однако её применение у пациентов с МРЛ нежелательно, учитывая частоту метастазов в головной мозг и исторически доказанное преимущество ПКО в общей выживаемости. По этой причине многие исследования, посвящённые стереотаксической радиохирургии, исключали пациентов с МРЛ. Однако, благодаря более качественной визуализации, позволяющей выявлять более мелкие метастазы в головном мозге, некоторые учреждения применяли и продолжают применять стереотаксическую радиохирургию у отдельных пациентов с метастазами МРЛ в головном мозге, аналогично лечению других солидных опухолей. Радиохирургия первой линии при мелкоклеточном раке легкого представляла собой многоцентровой ретроспективный анализ пациентов с метастазами МРЛ в головном мозге, которым проводилась стереотаксическая радиохирургия без предшествующего ПКО или ОВГМ. Это когортное исследование охарактеризовало результаты стереотаксической радиохирургии первой линии у 710 пациентов в 28 центрах в период с 1994 по 2018 год. По сравнению с пациентами, которым проводилось ОВГМ в первой линии, у пациентов, которым проводилась стереотаксическая радиохирургия, прогрессирование поражения центральной нервной системы происходило быстрее, но общая выживаемость не снижалась, что делает стереотаксическую радиохирургию разумным вариантом для пациентов с МРЛ.
Для проспективной валидации данного подхода к лечению Айзер и соавторы провели многоцентровое исследование II фазы стереотаксической радиохирургии у пациентов с 1–10 метастазами в головном мозге при МРЛ. Наблюдаемая частота неврологической смертности составила 11% в течение 1 года, что значительно лучше показателя 17,5%, наблюдавшегося у 35 пациентов с 1–6 метастазами, ранее не проходивших ПКО и проходивших ОВГМ в их учреждении. Медианное количество метастазов в головном мозге составило 2, что сопоставимо с 2,5 в исследовании FIRE-МРЛ. Одним из недостатков данного исследования является то, что оно не было рандомизировано и не сравнивалось с контрольной группой, существовавшей до начала применения иммунотерапии при МРЛ (2008–2015 гг.). При других злокачественных новообразованиях иммунотерапия продемонстрировала некоторую активность при внутричерепном поражении и, возможно, обладает некоторой активностью при МРЛ. Чтобы избежать недостатков обобщения, распространенных в исследованиях II фазы, авторы обратились ко всем подходящим пациентам с этим исследованием и достигли коэффициента включения в 91%. Текущее исследование NRG CC009, которое является исследованием III фазы, в котором пациенты с 10 или менее метастазами МРЛ в головной мозг случайным образом распределяются на радиохирургию или ОВГМ с избеганием поражения гиппокампа, как мы надеемся, даст окончательный ответ на вопрос о том, какой подход лучше для пациентов с метастазами МРЛ в головной мозг, и следует приложить усилия для включения пациентов в это исследование. Кроме того, авторы советуют с осторожностью рассматривать пациентов с >10 метастазами, хотя мы предлагаем стереотаксическую радиохирургию этим пациентам во многих случаях, если заболевание в остальном имеет небольшой объем или пациент ослаблен. Другие исследователи продемонстрировали жизнеспособность этого подхода при других злокачественных новообразованиях, но необходимы дальнейшие исследования для пациентов с МРЛ.
При обсуждении стереотаксической радиохирургии как метода лечения пациентов с МРЛ важно контролировать ожидания пациентов и подчеркивать важность тщательного наблюдения. В данном исследовании у 61% пролеченных пациентов в конечном итоге развились новые метастазы в головной мозг. Пациентам следует помнить, что в будущем им, вероятно, потребуется дальнейшее лечение, которое часто может включать повторную стереотаксическую радиохирургию (39% пациентов в данном исследовании) или ОВГМ (22%). Регулярная визуализация также имеет решающее значение при использовании этой стратегии лечения. Пациенты в данном исследовании проходили МРТ через 4 недели после стереотаксической радиохирургии, через 6 недель после неё и каждые 8 недель до конца года. Такая бдительная визуализация, вероятно, позволила на ранней стадии обнаружить новые метастазы в головной мозг и начать своевременное лечение, что помогло авторам достичь первичной конечной точки – благоприятных показателей неврологической смертности по сравнению с исторической контрольной группой. Следует с осторожностью применять стереотаксическую радиохирургию у пациентов, которые испытывают трудности с частым прохождением МРТ из-за тревожности или несоблюдения режима лечения.
Ещё одним преимуществом стереотаксической радиохирургии по сравнению с ОВГМ является то, что ОВГМ часто можно безопасно применять только один раз в полной терапевтической дозе. Использование стратегии стереотаксической радиохирургии сохраняет ОВГМ как приемлемый вариант лечения, если у пациента в конечном итоге разовьются диффузные метастазы или лептоменингеальное поражение на поздних стадиях заболевания. Кроме того, стереотаксическую радиохирургию можно провести всего за один день лечения, в отличие от 5–10 дней лечения, используемых при ОВГМ, что позволяет быстрее начать системную терапию для контроля экстракраниального поражения. В данном исследовании авторы требовали проведения системной терапии не более чем за 2 дня до или во время облучения.
Пока мы ждем результатов исследования NRG CC009, имеющиеся на сегодняшний день данные подтверждают эффективность стереотаксической радиохирургии при лечении метастазов мелкоклеточного рака лёгкого в головной мозг. Эта стратегия лечения основана на частом проведении МРТ и выводит лечение мелкоклеточного рака лёгкого на современный уровень, где приоритет отдаётся максимальному щажению головного мозга, когда это возможно.
Ссылка на источник:
