Цель:
Влияние половых гормонов на феохромоцитомы и параганглиомы (ФПГЛ) и нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ГЭП НЭО) остается в значительной степени неизученным.
Методы:
Мы оценили влияние эстрадиола, прогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и тестостерона на жизнеспособность первичных культур клеток ФПГЛ/ГЭП НЭО, полученных от пациентов (n = 38/n = 12), провели секвенирование нового поколения и иммуногистохимический анализ гормональных рецепторов в тканях опухолей феохромоцитом и параганглиом, полученных от пациентов (n = 36).
Результаты:
В феохромоцитомах и параганглиомах эстрадиол и прогестерон (1 мкМ) продемонстрировали в целом значительный противоопухолевый эффект, при этом наибольшая эффективность наблюдалась в параганглиомах с патогенными вариантами NF1 (кластер 2). Положительный статус рецептора эстрогена альфа (ERα) был обнаружен в 11 из 36 феохромоцитом и параганглиом, включая 4 из 4 параганглиом головы и шеи. В опухолях с положительным статусом рецептора эстрогена альфа наблюдалось значительное снижение жизнеспособности клеток в ответ на эстрадиол. Сульфат дегидроэпиандростерона и тестостерон (1 мкМ) не оказали никакого эффекта, но более высокие дозы тестостерона (10 мкМ) продемонстрировали значительный противоопухолевый эффект, включая метастаз феохромоцитомы в легкое с выраженным положительным статусом рецептора андрогенов (30%). Вдохновленные противоопухолевым действием эстрогена, мы оценили агонист G-белково-связанного эстрогенного рецептора (GPER) G-1 как потенциальный терапевтический вариант для феохромоцитом и параганглиом и обнаружили значительный противоопухолевый потенциал, наиболее выраженный в опухолях с патогенными вариантами NF1. Более того, мы выявили половые различия: опухоли у пациентов мужского пола показали значительно более сильную реакцию на G-1 по сравнению с опухолями у пациентов женского пола. В случае нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы половые гормоны в целом не оказывали никакого эффекта, особенно не стимулировали рост опухоли.
Заключение:
Мы предоставляем новые данные о влиянии повышенного уровня половых гормонов, потенциально наблюдаемого во время беременности или заместительной гормональной терапии, на рост феохромоцитом и параганглиом/нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Препарат G-1 может предложить новый терапевтический подход для некоторых феохромоцитом и параганглиом в зависимости от пола пациента и генетического/молекулярного фона конкретной опухоли. Все параганглиомы головы и шеи показали положительную реакцию на рецептор эстрогена альфа.
Ссылка на источник:
