Введение/Цели
Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) является устоявшимся методом лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО), позволяющим осуществлять целенаправленную доставку излучения с помощью радиоактивно меченных пептидов. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) остается серьезной терапевтической проблемой из-за его агрессивного характера и плохого прогноза. Несмотря на достижения, частота рецидивов высока, а эффективные методы лечения ограничены. Ранее мы продемонстрировали диагностический потенциал аналога минигастрина [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5, нацеленного на рецептор холецистокинина-2 (CCK2R), при ПЭТ/КТ-визуализации различных НЭО. Основываясь на этом, мы разработали и оценили [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 в качестве терапевтического агента для ПРРТ.
Методы:
Доклинические исследования, изучающие опосредованную рецепторами клеточную интернализацию и внутриклеточное распределение во времени в клетках A431 с экспрессией CCK2R и без нее, проводились с использованием флуоресцентного трассера ATTO-488-MGS5. Краткосрочные и долгосрочные цитотоксические эффекты [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 оценивались на той же клеточной линии с использованием метода исключения трипанового синего и анализа клоногенной выживаемости. Экспрессия CCK2R оценивалась методом ИГХ в 42 образцах тканей МРЛ. Кроме того, первая ПРРТ с [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 была проведена у пациента с распространенным МРЛ после подтверждения положительного поглощения CCK2R при ПЭТ/КТ с [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5.
Результаты:
Для ATTO-488-MGS5 наблюдалось быстрое связывание и интернализация в клетки A431-CCK2R с прогрессивным накоплением во внутриклеточных компартментах. Кратковременные эффекты облучения [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 были сопоставимы при инкубации в течение 4 и 24 часов и находились между эффектами, полученными при дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в дозах 2 и 4 Гр. Клоногенная выживаемость клеток A431-CCK2R, инкубированных с возрастающей активностью [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5, снижалась дозозависимым образом. Иммуногистохимическое исследование образцов МРЛ подтвердило умеренную или высокую экспрессию CCK2R в 16 из 42 образцов МРЛ. У первого пациента с МРЛ, получавшего четыре цикла [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 с общей активностью 17,2 ГБк, наблюдалось улучшение клинических симптомов.
Выводы:
Доклинические и клинические результаты подтверждают целесообразность применения ПРРТ [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5 у пациентов с МРЛ и поддерживают дальнейшие клинические исследования, изучающие терапевтическую ценность и клиническую применимость этого нового тераностического подхода, нацеленного на CCK2R, в более крупных группах пациентов.
Ссылка на источник:
