Одним из наиболее интересных достижений в лечении нейроэндокринного рака за последние годы стало внедрение тарлатамаба, нового иммунотерапевтического препарата. Этот препарат разработан для того, чтобы помочь иммунной системе пациента обнаружить и уничтожить раковые клетки, экспрессирующие маркер DLL3, белок, часто встречающийся при агрессивных нейроэндокринных раках, таких как мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
DLL3 также обнаруживается при внелегочных нейроэндокринных карциномах и некоторых нейроэндокринных опухолях (НЭО) легких. Он редко встречается при низкозлокачественных (G1–G2) гастроэнтеропанкреатических НЭО, но чаще — при более агрессивных (G3) НЭО, особенно при НЭО поджелудочной железы.
Однако существует серьезная проблема. Некоторые пациенты очень хорошо реагируют на тарлатамаб, в то время как другие получают незначительную или нулевую пользу, и у врачей до сих пор не было надежного способа предсказать, кто отреагирует на лечение, до начала терапии.
В новом исследовании, проведенном Shyamala Maheswaran, PhD, Justin F. Gainor, MD, и Daniel A. Haber, MD, PhD, а также их исследовательскими группами из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы и недавно опубликованном в журнале Cancer Discovery, предлагается многообещающее решение, основанное на простом заборе крови.
Почему DLL3 важен
DLL3 — это белок, обнаруживаемый на поверхности многих нейроэндокринных раковых клеток. Тарлатамаб действует как молекулярный мост, связывая DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках, обеспечивая прямой контакт иммунной системы с раком.
Теоретически, если опухоль содержит DLL3, тарлатамаб должен действовать. На практике же все оказалось гораздо сложнее.
Стандартные биопсии тканей часто показывают, что большинство опухолей мелкоклеточного рака легкого являются DLL3-положительными, однако более половины пациентов прогрессируют в течение шести месяцев после начала приема тарлатамаба. Это значительно затрудняет определение того, кому следует назначать этот препарат, особенно учитывая, что он может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как синдром высвобождения цитокинов, требующий госпитализации.
Более глубокое изучение рака через кровь
Вместо того чтобы полагаться на образцы опухолевой ткани, собранные за несколько месяцев или лет до этого, исследовательская группа обратилась к циркулирующим опухолевым клеткам, также известным как ЦОК. Это целые раковые клетки, которые отделяются от опухолей и циркулируют в кровотоке. Они несут те же поверхностные маркеры, что и опухоли, которые их отделяют.
Используя высокочувствительную микрофлюидную технологию, исследователи смогли выделить эти редкие клетки из образцов крови и изучить их по одной.
Это позволило им напрямую измерить, сколько циркулирующих раковых клеток фактически содержали DLL3 в тот момент, когда пациент собирался начать лечение тарлатамабом.
Выявились две совершенно разные группы пациентов.
У 20 пациентов с МРЛ на распространенной стадии, получавших лечение тарлатамабом, наблюдалась поразительная закономерность.
Пациенты разделились на две четкие группы:
▪ Группа с положительным результатом DLL3:
Более 25 процентов циркулирующих опухолевых клеток содержали DLL3.
▪ Группа с низким уровнем DLL3:
Менее 25 процентов циркулирующих опухолевых клеток содержали DLL3.
Разница между этими группами была разительной.
Что произошло, когда пациенты получали тарлатамаб?
Среди 11 пациентов в группе с положительным результатом на DLL3:
▪ 100 процентов получили клиническую пользу
▪ Более половины опухолей фактически уменьшились в размерах
▪ У остальных рост раковых клеток прекратился
Среди 9 пациентов в группе с низким уровнем DLL3:
▪ Почти 80 процентов продолжали расти
▪ Только у одного наблюдалось значимое уменьшение опухоли
Другими словами, простого подсчета количества DLL3-положительных раковых клеток, плавающих в крови до начала лечения, было достаточно, чтобы предсказать, кому, вероятно, принесет пользу тарлатамаб.
Почему биопсия опухолей оказалась неэффективной
Исследование также объясняет, почему стандартные методы диагностики опухолей оказались бесполезными. Когда исследователи изучали опухоли по клеткам, они обнаружили, что даже в пределах одной опухоли некоторые клетки содержали DLL3, а другие — нет. Биопсия может выявить один участок и пропустить другой.
С другой стороны, циркулирующие опухолевые клетки, по-видимому, представляют собой раковые клетки, активно распространяющиеся и вызывающие заболевание, что делает их более подходящей мишенью для принятия решений о лечении.
Что происходит, когда препарат перестаёт действовать?
Даже среди людей, хорошо отреагировавших на лечение, у некоторых со временем развивалась резистентность. Исследователи выявили две основные причины:
▪1. Некоторые опухоли перестали вырабатывать DLL3.
По сути, раковые клетки спрятались от препарата.
▪2. Некоторые опухоли всё ещё содержали DLL3, но иммунная система стала менее эффективной.
Т-клетки пациента перешли в менее агрессивное, более истощённое состояние и больше не могли эффективно уничтожать раковые клетки.
Важно отметить, что даже при потере DLL3 многие раковые клетки продолжали экспрессировать другие нейроэндокринные маркеры, такие как SEZ6 и B7-H3, которые уже изучаются в качестве новых терапевтических мишеней. Это означает, что у пациентов, переставших реагировать на терапию на основе DLL3, всё ещё могут быть другие варианты лечения.
Взгляд на разрушение опухоли в реальном времени
Еще одно захватывающее открытие было сделано на основе ранних образцов крови после начала лечения тарлатамабом. У некоторых пациентов исследователи обнаружили в крови огромное количество фрагментов опухоли — кусочков раковых клеток, которые только что были уничтожены иммунной атакой.
Эти фрагменты появлялись только у пациентов, у которых одновременно:
▪наблюдались сильные побочные эффекты со стороны иммунной системы, и
▪впоследствии произошло уменьшение размера опухоли.
Это говорит о том, что простой анализ крови однажды может помочь врачам в течение нескольких дней определить, эффективно ли атакуется рак у пациента.
Что это значит для сообщества пациентов с нейроэндокринным раком?
Хотя это исследование было сосредоточено на мелкоклеточном раке легкого, DLL3 также обнаруживается в других агрессивных нейроэндокринных неоплазиях.
Доктор Хабер говорит: «Мы пока не знаем, насколько хорошо другие нейроэндокринные раковые заболевания будут реагировать на тарлатамаб или насколько прогностическим будет наш анализ крови за пределами мелкоклеточного рака легкого, но мы очень хотим это выяснить».
Для пациентов и их семей это исследование указывает на будущее, где:
▪Простой анализ крови может помочь решить, стоит ли пробовать тарлатамаб
▪Можно будет избежать ненужных побочных эффектов у людей, которым лечение вряд ли принесет пользу
▪Врачи смогут отслеживать эффективность или неэффективность лечения в режиме реального времени
▪Новые таргетные методы лечения можно будет выбирать по мере изменения опухолей
В NETRF мы рассматриваем эту работу как яркий пример того, как прецизионная медицина, один из столпов нашей исследовательской программы, становится реальностью для нейроэндокринных раков. Вместо того чтобы гадать, какая терапия может помочь, врачи вскоре смогут подбирать каждому пациенту правильное лечение в нужное время, используя информацию из одной пробирки крови.
Это именно тот прогресс, которого ждало наше сообщество, поэтому продолжение исследований и участие пациентов в клинических исследованиях так важны.
Ссылка на источник:
