Авторы: Robert A. Ramirez, DO, FACP; Aman Chauhan, MD
Введение
Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого (КНЭР) встречается достаточно редко, поэтому крупные исследования для установления стандарта лечения нецелесообразны. Эффективные стратегии лечения связанных злокачественных новообразований, в частности мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), обычно применяются к КНЭР, но важно распознавать уникальные особенности КНЭР, чтобы поставить диагноз и индивидуализировать лечение. Поскольку в настоящее время долгосрочная выживаемость у пациентов с КНЭР остается низкой, следует поощрять участие в клинических испытаниях. Исследуемые методы лечения включают методы, нацеленные на дельта-подобный лиганд 3 (DLL3), антиген, который высоко экспрессируется в нейроэндокринных опухолях, и терапию онколитическим вирусом долины Сенека (SVV). Также следует предлагать раннее внедрение паллиативной помощи для оптимизации качества жизни. Высококачественные данные по КНЭР и новые прорывные препараты крайне необходимы.
Предыстория
Нейроэндокринные опухоли могут развиваться из нейроэндокринных клеток практически в любом органе. После желудочно-кишечного тракта легкие являются наиболее распространенным местом злокачественных нейроэндокринных новообразований. Они составляют всего около 2% всех случаев рака легкого, но 25% нейроэндокринных опухолей. Критерии дифференциации нейроэндокринных опухолей от других опухолей в легких были впервые предложены в 1991 году. В 2022 году Всемирная организация здравоохранения описала 5 основных подтипов злокачественных нейроэндокринных новообразований легких. В спектре от наилучшего до наихудшего исхода среди рака легкого КНЭР имеет значительно более агрессивное течение по сравнению с типичными карциноидами (ТК) и атипичными карциноидами (АК), приближаясь к МРЛ, который, как утверждают, имеет наихудший исход.Существуют сходства между КНЭР и другими типами немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), но параллелей с МРЛ больше. Оба чаще встречаются у пациентов мужского пола и оба связаны с историей курения. Они также имеют плохой прогноз. При диагностике на поздней стадии 5-летняя выживаемость для КНЭР и МРЛ, как сообщается, составляет всего 5% — 15%.Риск задержки в установлении правильного диагноза КНЭР, даже опытными патологами, значителен. Ключевые диагностические критерии включают экспрессию по крайней мере 1 нейроэндокринного маркера, такого как хромогранин-A или синаптофизин, высокую скорость пролиферации (> 10 митозов на поле зрения с высоким увеличением), обширный некроз и особенности нейроэндокринной морфологии, такие как трабекулы и палисадные и розеточные образования. Однако другие виды рака легкого также могут экспрессировать нейроэндокринные маркеры, и некоторые особенности могут быть пропущены без относительно больших образцов ткани.Для повышения точности диагностики в некоторых отчетах теперь предлагаются дополнительные критерии, такие как отсутствие признаков плоскоклеточного рака или аденокарциномы или демонстрация 2 или более нейроэндокринных маркеров, в то время как другие утверждают, что такие термины, как «комбинированный НМРЛ/МРЛ», не следует принимать в качестве замены для дифференциации и окончательной постановки диагноза КНЭР. Эксцизионная или резекционная биопсия, в отличие от игольчатой биопсии, может потребоваться для получения адекватного образца ткани для постановки окончательного диагноза.Иллюстрируя потенциальную возможность путаницы с другими видами рака легкого, КНЭР можно охарактеризовать двумя подтипами. Тип 1 характеризуется чередованиями TP53 и STK11/KEAP1 — аналогично аденокарциномам и плоскоклеточному раку легкого — и он связан с более высокой экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как ASCL1 и DLL3. Тип 2 обычно характеризуется инактивацией TP53 и RB1. В конечном счете, тип I КНЭР имеет мутационный паттерн, аналогичный НМРЛ, а тип II имеет паттерн, аналогичный МРЛ. В то время как КНЭР обычно располагается на периферии легкого, МРЛ обычно располагается в центре, а НМРЛ может быть обнаружен в любом месте. Ситуация осложняется еще и тем, что часть этих опухолей имеет общие черты с МРЛ и более редкими видами рака, такими как веретеноклеточная карцинома и гигантоклеточная карцинома. КНЭР следует учитывать при дифференциальной диагностике любого рака легкого с неоднозначными признаками.По этим причинам патологоанатомическое исследование следует по возможности проводить в крупном центре. В рамках диагностического процесса следует проводить молекулярное тестирование для всех пациентов, независимо от того, требуется ли это для постановки или подтверждения диагноза. Эта информация будет информативной для руководства лечением, особенно второй и третьей линии. Индивидуальные особенности КНЭР, включая генетические, молекулярные, гистологические и морфологические характеристики, не являются уникальными и окончательными, а в совокупности подтверждают диагноз. После установления патологического диагноза первостепенное значение имеет стадирование КНЭР. Кроме того, различия между grade КНЭР являются относительными. Например, опухоли с лучшим относительным прогнозом обычно имеют меньше генных мутаций, чем опухоли с худшим относительным прогнозом, но мутации обычно обнаруживаются в обеих.Бронхоскопия с эндобронхиальным ультразвуком может рассматриваться как для диагностики, так и для стадирования местно-распространенных опухолей, но для окончательного диагноза все равно может потребоваться хирургический образец. Дифференциация местного КНЭР, который был зарегистрирован примерно в 25% случаев, от местно-распространенного и метастатического заболевания имеет решающее значение для планирования лечения. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой F18 (ФДГ) играет важную роль в стадировании КНЭР. В отличие от ТК и АК, для КНЭР очень ограничена роль визуализации на основе агониста соматостатиновых рецепторов или ПЭТ с тетраазациклододекантетрауксусной кислотой-DPhel-Tyr3-октреотатом (DOTATATE) во время диагностического обследования.
Терапевтические стратегии
На ранних стадиях резекция с последующей адъювантной химиотерапией давно используется для КНЭР. Исследования, оценивающие этот подход, например, совмещающие цисплатин и этопозид, предполагают, что двухкомпонентная химиотерапия после операции дает преимущество при КНЭР, сопоставимое с тем, что наблюдается при МРЛ. Существует ограниченная поддержка дополнительной лучевой терапии при КНЭР на ранней стадии, даже если лучевая терапия показала пользу для пациентов, не подходящих для операции.При местно-распространенном и распространенном КНЭР (≥ стадии III-B), не подлежащем резекции, химиолучевая терапия была связана с преимуществом в выживании по сравнению с одной только химиотерапией, но из-за высоких показателей рецидива и ограниченной выживаемости усилия по переходу к новым методам лечения расширяются как для КНЭР, так и для МРЛ. Это включает иммунотерапию, используемую до или после химиолучевой терапии. Опять же, большая часть интереса к иммунотерапии была получена из исследований МРЛ, но несколько небольших исследований связывали ингибиторы контрольных точек со значительной противоопухолевой активностью у пациентов с КНЭР. Нет крупномасштабных проспективных испытаний для определения оптимального лечения в условиях первой линии для КНЭР, и большинство данных экстраполируется из лечения МРЛ на распространенной стадии. Однако в ретроспективном исследовании, сравнивающем выживаемость паллиативной химиотерапии с режимом МРЛ по сравнению с режимом НМРЛ, режим МРЛ был предпочтительным.После ключевого испытания тарлатамаба-dlle, которое привело к ускоренному одобрению для МРЛ на распространенной стадии в мае 2024 года, этот препарат также был оценен на небольшой группе пациентов с КНЭР. Параллели между КНЭР и МРЛ вселили надежду, что этот препарат, который является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE), который связывается с лигандом DLL3 и CD3, может обеспечить пользу при КНЭР, соизмеримую с пользой, наблюдаемой при МРЛ. Недавно опубликованное исследование случая МРЛ подтверждает этот потенциал. Онколитический вирус высокозлокачественной нейроэндокринной карциномы, называемый вирусом долины Сенека, является многообещающим. Доклинические данные свидетельствуют о стимулировании противораковой активности при сочетании SVV с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек. SVV, по-видимому, атакует раковые клетки, которые экспрессируют маркер эндотелия опухоли 8 (TEM-8), что делает его интересной целью в будущих усилиях по скринингу и адаптации лечения. Исследования на людях находятся в стадии разработки.Из-за высокой частоты рецидивов независимо от терапии первой линии также растет интерес к поддерживающим стратегиям для расширения контроля над заболеванием. Схемы поддерживающей терапии, которые были оценены или рассматриваются, включают иммунотерапию, даже если оптимальная последовательность методов лечения остается неизвестной. Высокая частота рецидивов также поощряет раннее планирование последовательных терапий на основе молекулярного тестирования. Многочисленные исследования КНЭР в настоящее время выявили активирующие мутации в целевых путях, таких как P13K/AKT/mTOR, KRAS и FGFR1. Пациенты также могут иметь высокую мутационную нагрузку опухоли, характеристику, которая может благоприятствовать лечению иммунотерапией. Каждая мутация имеет отношение только к небольшой части пациентов с КНЭР. Однако, если все потенциально целевые мутации рассматриваются вместе, доля пациентов с КНЭР, которые получат пользу от индивидуализированной терапии, является значительной, что поддерживает испытания индивидуализированной терапии, особенно во второй линии.Высокая частота рецидивов при имеющихся в настоящее время методах лечения стимулирует набор в клинические испытания, особенно среди пациентов, у которых уже не удалась стратегия первой линии. В Соединенных Штатах исследования набирают пациентов с КНЭР для ингибиторов контрольных точек с комбинированной химиотерапией или без нее, новых методов терапии BiTE и новых методов лечения, нацеленных на определенные активирующие пути. Многие из этих испытаний предлагают набор пациентов как с МРЛ, так и с КНЭР.Из-за плохой выживаемости пациентам с КНЭР на распространенной стадии следует рассмотреть возможность оказания паллиативной помощи. Хотя не существует протокола руководств по паллиативной помощи, Американское общество клинической онкологии рекомендует паллиативную помощь всем лицам с распространенным раком на основе доказательств улучшения качества жизни и, в некоторых случаях, выживаемости.
Резюме
КНЭР — это редкое злокачественное заболевание легкого с плохим прогнозом на распространенных стадиях, на которых оно чаще всего распознается. Риск пропуска этого рака при первоначальной диагностике подчеркивает необходимость адекватного индекса подозрения и знакомства с его отличительными характеристиками. Лечение КНЭР в значительной степени основывалось на лечении, используемом для МРЛ, но произошла эволюция в понимании этого заболевания, которая включает в себя большее понимание гетерогенности среди драйверных мутаций, растущий интерес к поддерживающей терапии для увеличения времени до рецидива и испытания растущего спектра новых методов лечения, включая иммунотерапию и BiTE. Раннее вмешательство с этими новыми методами лечения и акцент на паллиативную помощь необходимы, поскольку КНЭР имеет столь агрессивное течение.
Ссылка на статью:
