Исследование, финансируемое NETRF
Dongyoul Lee, PhD, доцент Корейской военной академии, Сеул. Повышение безопасности терапии альфа-частицами при нейроэндокринных опухолях.
Доктор Ли работает над созданием молекулы следующего поколения, которая связывается с радиофармпрепаратом, который более стабилен и эффективен, гарантируя, что излучение остается там, где оно необходимо — нацеливаясь на опухоли, защищая здоровые органы. Это нововведение может сделать альфа-ПРРТ более безопасной и эффективной для нейроэндокринных опухолей.
На какую критическую проблему/вопрос попытаются ответить исследователи?
Наш проект решает серьезную задачу в лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) — разрабатывает хелатор, который может стабильно удерживать как родительские, так и дочерние радионуклиды альфа-излучателей, таких как свинец-212 (Pb-212), актиний-225 (Ac-225) и тербий-149 (Tb-149). Ключевым ограничением таргетной терапии альфа-частицами (ТАТ) является неконтролируемое высвобождение дочерних радиоактивных радионуклидов из существующих хелаторов, что приводит к радиационному повреждению нормальных тканей, особенно почек и костного мозга. Целью этого проекта является разработка хелатора следующего поколения с повышенной стабильностью и способностью удерживать как родительские, так и дочерние радионуклиды, что повышает точность, безопасность и эффективность ТАТ для НЭО.
Почему это важно?
TAT с альфа-излучателями, включая Pb-212 и Ac-225, показала существенный терапевтический потенциал благодаря своей способности доставлять мощное ближнее излучение непосредственно к раковым клеткам. Однако существенной проблемой является утечка радиоактивных дочерних продуктов из текущих хелаторов, что подвергает нормальные ткани воздействию радиации. Эта утечка ограничивает дозу альфа-излучателей, которую можно безопасно вводить. Наш проект направлен на разработку хелатора, который надежно удерживает как родительские, так и дочерние радионуклиды, что позволяет использовать более высокие терапевтические дозы с меньшим количеством побочных эффектов.
Что будут делать исследователи?
Мы объединим вычислительное моделирование на основе теории функционала плотности (DFT) с экспериментальной проверкой. Моделирование на основе теории функционала плотности предскажет оптимальные структуры хелатирования, способные прочно связывать родительские и дочерние радионуклиды. Используя эти прогнозы, мы синтезируем и проведем скрининг хелаторов для оценки их способности удерживать радионуклиды в физиологических условиях. В то время как мы стремимся определить наиболее перспективные структуры хелаторов для нескольких интересующих нас альфа-излучателей, первоначальное экспериментальное тестирование будет сосредоточено на Pb-212, используя накопленный нашей командой опыт работы с этим изотопом. Перспективные кандидаты будут оцениваться in vitro и in vivo с использованием животных моделей для измерения биораспределения, нацеливания на опухоль и очищения от нецелевых тканей. Этот двойной подход вычислительного прогнозирования и экспериментальной проверки ускорит разработку хелатора следующего поколения, который устраняет ключевые ограничения в TAT для НЭО.
Как это может улучшить лечение нейроэндокринных опухолей?
Новый состав хелатора с улучшенными характеристиками для TAT потенциально снижает нецелевое воздействие радиации на нормальные ткани. Это может позволить вводить более высокие терапевтические дозы в клинических условиях, что приведет к улучшению контроля опухоли и эффективности лечения. Пациенты могут получить лучшие клинические результаты, меньше побочных эффектов и общее улучшение качества жизни.
Какой следующий шаг?
После успешной первоначальной валидации с Pb-212 мы оценим терапевтическую эффективность и всесторонний профиль токсичности меченых Pb-212 хелаторов-конъюгированных пептидов. Опираясь на этот успех, мы стремимся расширить сферу применения, включив другие альфа-излучатели, такие как Ac-225 и Tb-149. Конечной целью является клиническая трансляция, продвигающая наиболее перспективного кандидата-хелатора к испытаниям на людях для пациентов с НЭО.
Ссылка на источник:
