Аннотация
Рецептор соматостатина 2 (SSTR2) высоко экспрессируется в нейроэндокринных опухолях, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), и представляет собой подтвержденную мишень для пептидной рецепторной радионуклидной терапии. Агонист SSTR2 [177Lu]Lu-DOTA-TATE одобрен для клинического применения, однако наблюдается резистентность к лечению и рецидивы. Антагонист SSTR2 SSO110 (DOTAJR11, OPS201) демонстрирует более высокое накопление в опухоли и более длительное удержание, чем DOTA-TATE, как в доклинических, так и в клинических исследованиях. Мы провели систематическое прямое сравнение SSO110, меченного различными радионуклидами с различными характеристиками излучения, чтобы определить оптимальный радионуклид для SSO110 и сравнить эффективность антагониста и агониста.
Методы
SSO110 был радиоактивно мечен 177Lu, 161Tb, 212Pb и 225Ac. Биораспределение оценивалось на ксенотрансплантационных моделях AR42J и NCI-H69. Терапевтическая эффективность однократного и фракционированного [212Pb]Pb-SSO110 сравнивалась с [177Lu]Lu-SSO110 в опухолях NCI-H69. Эффективность однократного введения меченного 225Ac-, 161Tb- и 177Lu SSO110 оценивалась в обеих моделях. [²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE использовался в качестве агониста-компаратора. Анализировались рост опухоли, выживаемость, параметры безопасности и поглощенные опухолью дозы.
Результаты
Все радиоконъюгаты SSO110 продемонстрировали сопоставимое биораспределение с высоким поглощением опухолью и благоприятным соотношением опухоль-почка. В опухолях NCI-H69 [212Pb]Pb-SSO110 вызывал дозозависимое замедление роста опухоли, но не улучшал противоопухолевую эффективность по сравнению с [177Lu]Lu-SSO110 при однократном или фракционированном применении. [161Tb]Tb-SSO110 показал эффективность, сопоставимую с [177Lu]Lu-SSO110 в модели NCI-H69, и значительно улучшил замедление роста опухоли в опухолях AR42J с высокой экспрессией SSTR2. В обеих моделях [225Ac]Ac-SSO110 продемонстрировал самую высокую терапевтическую эффективность, вызывая стойкую регрессию опухоли и 100% выживаемость при клинически значимых показателях. [225Ac]Ac-SSO110 также превзошел по эффективности сравниваемый агонист [225Ac]Ac-DOTA-TATE. Дозиметрический анализ показал 63-кратное увеличение поглощенной дозы опухолью на единицу введенной активности для [225Ac]Ac-SSO110 по сравнению с [212Pb]Pb-SSO110. Все виды лечения хорошо переносились без значительной почечной или печеночной токсичности.
Заключение
Терапевтическая эффективность радионуклидной терапии, направленной на пептидные рецепторы SSTR2, по-видимому, повышается за счет согласования физического периода полураспада радионуклида и времени пребывания лиганда в опухоли. Среди оцененных радионуклидов [225Ac]Ac-SSO110 продемонстрировал наиболее выраженную и длительную противоопухолевую эффективность, превзойдя [161Tb]Tb-SSO110, [177Lu]Lu-SSO110 и короткоживущий α-излучатель [212Pb]Pb-SSO110. Эти результаты подтверждают целесообразность клинического исследования [225Ac]AcSSO110 при злокачественных новообразованиях, экспрессирующих SSTR2.
Ссылка на статью
